体检后，小王发现自己有个异常的肝脏指标——血清总胆红素超过正常值上限，但低于34.2μmol/L左右，一般肉眼无法发现皮肤、巩膜黄染，被称为隐性黄疸，俗称“小黄疸”。

 

查了一圈下来，没发现什么问题，小王有点慌，他茶不思饭不想，疑虑重重，经介绍辗转来到瑞金医院，医生询问病史、了解血液、生化等指标后，心里已经有了方向，为他开具了吉尔伯特综合症的致病基因检测，并安抚小王不要太过担心。

 

 

 

 

几天后，结果出来了，显示阳性，UGT1A1基因存在已知致病相关纯合突变，经过简单的治疗后，“小黄疸“得到了控制，医生也为小王普及了相关知识，帮他卸下了心理包袱，回归了正常工作学习。

 

在排除血液系统、肝脏、肾脏疾病后，许多单纯以间接胆红素升高为主的黄疸，包括小王的“小黄疸”，都可能是吉尔伯特综合症，这种综合征肝脏组织没有病理组织改变，对机体没有明显的影响，一般无需特殊处理。

 

小李体检时也发现了肝功能异常，和小王一样，也是查来查去原因不明，经介绍来到瑞金医院后，医生首先帮他排除了包括神经系统的其他症状。

 

 

 

小李粗糙的皮肤引起了医生的注意，刨根问底后，得知小李从小时候起晒过太阳就会起皮疹，但他多年来从不防晒，也不觉得有啥大问题，但这逃不过医生法眼，直接就为他开具了肝病单基因检测，并安排了个性化的光谱筛查。

 

结果很快出来了，小李的光谱结果呈阳性，高度疑似卟啉病，随后的单基因检测显示FECH基因存在已知致病相关内含子杂合突变，而且存在外显子区域罕见错义杂合突变。

 

不过，由于2个突变均为杂合突变，而且卟啉病的遗传致病模式较为特殊，仅靠小李一人的结果无法下结论，进一步对其直系亲属的FECH基因进行筛查，最终明确了小李是红细胞生成性原卟啉病的诊断。

 

该病没有特效药，以预防为主，早期诊断尤为重要，由于发现较早，在保肝治疗的同时，合理规避日照等白光源，小李病情逐渐好转，几年随访下来，肝功能持续正常。

 

肝病领域“老大难”——疑难罕见肝病

 

其实，除了小王和小李，瑞金医院遇到过的疑难罕见肝病不胜枚举，如学业不佳合并肝功能异常；脂肪肝，控制饮食、降脂都无明显作用；生长发育滞后，血糖低，肝脾肿大；年级轻轻，突然检查出肝硬化了……

 

这些千奇百怪的组合，从头到脚查了一圈，既不是感染性疾病，也不是自身免疫性疾病，更不是饮酒所致的，身材管理、血脂控制也挺好的！其实，这些错综复杂的病例，背后的病因多样，可以是以下几种：

 

吉尔伯特综合症，该病以良性为主，诊断后只需稍加处理，诊治明确后，可大大减轻患者的心理负担；

杜宾–约翰逊综合征；

卟啉病，该病俗称为吸血鬼病，早期诊断极其重要；

肝豆状核变性，国人俗称“铜娃娃”，罕见病中的幸运儿，因为如果早发现，可以避免恶劣后果；

糖原累积症；

 

这些影响肝脏这个“大型化工厂”、”排毒所”的合成代谢能力的遗传性疑难罕见肝病（不明原因肝病），被统称为疑难罕见肝病，虽然每一种发病率不高，但这些疾病加在一起，数量不容小觑，是肝病领域长久以来的老大难，诊疗难度极高，缺乏实验室诊断方法。

 

瑞金医院临床病毒研究室

 

 

 

 

2007年开始，瑞金医院临床病毒研究室借助本身的研究平台，以临床实际问题出发，自主建立并逐步完善16种疑难肝病单基因检测平台及相应的分析流程，形成鲜明的专业特色，为临床疑难肝病的诊断提供了重要依据。

 

由于疑难罕见肝病发病率较低，通常缺乏诊断工具，该基因结合物理的检测平台，拥有自主知识产权。同时，十余年来积累下的临床经验和数据，适合国人疑难罕见肝病的检测。这个检测平台相较于其他方法，检测周期较快。

 

项目开展以来，服务了1307例疑难罕见肝病患者，其中996例发现致病突变，为早发现、早治疗奠定了基础。其中包括：大量的辗转于多个科室的吉尔伯特患者；中国第一例红细胞生成性原卟啉病的基因突变（2008年发表在影响因子超20的Journal of Hepatology杂志上，随后又建立了物理结合基因的快筛方法，有效降低了检测成本和时间）；发现了一系列中国人特有的肝豆状核变性的新发突变，并持续完善适合国人的突变谱系、热点区域、突变临床意义；发现遗传性血色病的中西方差异；发现了一系列国人糖原累积症的突变及代谢特点；诊断了杜宾–约翰逊综合征；可以诊断多种胆汁淤积症亚型等。

 

 

 

经过临床研究建立了肝病相关基因分析平台，为临床疑难肝病诊断提供重要依据；发表相关SCI论著10篇（单篇最高IF>20）；在欧美、亚太及国内主要学术会议上以大会发言或摘要的形式交流9次并获得奖项2次；获相关课题资助2项；获得罕见病相关专利1项，卟啉病早筛方法申请专利2项。

 

 

撰文：韩悦  张欣欣